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PREP - Profilassi Hiv, il nuovo tenofovir funziona come il precedente con migliore tollerabilità

Profilassi Hiv, il nuovo tenofovir funziona come il precedente con migliore tollerabilità

Nella profilassi pre-esposizione dell’infezione da Hiv, la cosiddetta PrEP, la nuova formulazione orale giornaliera a base della combinazione tenofovir alafenamide /emtricitabina ha avuto un effetto protettivo comparabile alla versione più datata ma migliori risultati in termini di sicurezza ossea e renale. Sono i risultati di uno studio presentato alla Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2019) che si è appena tenuto a Seattle.

L'unico farmaco attualmente autorizzato per la profilassi orale pre-esposizione (PrEP) è una combinazione di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ed emtricitabina, commercializzato da Gilead Sciences con il brand Truvada e disponibile in molti Paesi anche come prodotto generico. Il TDF è molto efficace e generalmente ben tollerato, ma in una minoranza di soggetti è associato ad anomalie renali e ossee e non è raccomandato nelle persone con problemi renali.

Gilead ha sviluppato una nuova formulazione, il tenofovir alafenamide (TAF). Raggiunge alte concentrazioni nei tessuti, ma quelle ematiche sono in genere inferiori del 90% rispetto al TDF, in grado quindi di ridurre il rischio di problemi ossei e renali. Il TAF è presente in associazione in diversi farmaci utilizzati per la terapia antiretrovirale, tra cui una combinazione TAF/emtricitabina commercializzata come Descovy.

Se nel trattamento dell'HIV, i regimi basati su TAF hanno dimostrato un’elevata soppressione virologica simile a quelli basati su TDF e una migliore sicurezza renale e ossea, l'efficacia e la sicurezza nella PrEP finora non erano ancora state testate.

Lo studio DISCOVER in Usa e Europa
Al congresso di Seattle, Brad Hare del Kaiser Permanente San Francisco Medical Center, ha presentato i risultati di DISCOVER, uno studio controllato, randomizzato e in doppio cieco di fase III, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza della combinazione TAF/emtricitabina per la PrEP in uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) e donne transgender a rischio di infezione da HIV.

I 5387 partecipanti sono stati reclutati tra settembre 2016 e maggio 2017 in Nord America (67%) e in Europa (34%), in siti con alta prevalenza di MSM. La maggior parte erano bianchi (84%), avevano un’età media era di 34 anni e 74 erano donne transgender. All’arruolamento il 16% era già in trattamento con TDF/emtricitabina come PrEP.

Sono stati randomizzati 1:1 per ricevere TAF/emtricitabina o TDF/emtricitabina giornalieri. Durante le visite ogni 12 settimane hanno ricevuto assistenza per l’aderenza alla terapia e per la riduzione dei rischi, test dell'HIV e screening delle infezioni sessualmente trasmissibili.

Nelle 12 settimane precedenti il reclutamento, il numero medio di atti di sesso anale senza protezione era di 3,5. Durante lo studio il sesso non protetto è proseguito e durante il follow-up il 57% dei partecipanti si è infettato per via sessuale (STI, sexually transmitted infections).

Effetto preventivo sovrapponibile
L'endpoint primario era l'incidenza dell'HIV, con un'analisi predeterminata nel momento in cui tutti i partecipanti avevano completato almeno 48 settimane di studio e il 50% aveva completato 96 settimane, risultato raggiunto a gennaio 2019 con un totale di 8756 di anni-persona di follow-up.

Si sono verificate 22 infezioni da HIV. Quindici casi sembravano legati alla bassa aderenza al trattamento, cinque erano probabilmente dovuti a un'infezione acquisita poco prima di entrare nello studio. Due uomini hanno contratto l'HIV nonostante livelli "adeguati" di farmaco, uno per braccio.

I test hanno identificato quattro casi di resistenza a emtricitabina, tutti correlati alle infezioni ritenute acquisite poco prima dello studio. I soggetti che hanno contratto l’infezione erano più giovani rispetto alla media dei partecipanti e più probabilmente avevano una STI rettale.

Nel braccio del TAF si sono verificate 7 infezioni, 15 nel braccio TDF, con valori di incidenza dello 0,16% annuo nel braccio TAF e dello 0,34% annuo nel braccio TDF.

Il RR per l’incidenza dell’infezione con TAF/emtricitabina rispetto a TDF/emtricitabina era 0,47, a indicare che ci sono state meno infezioni con TAF rispetto a TDF, ma la una differenza non era significativa. Il risultato potrebbe essere dovuto al caso e, in una certa misura, al maggior numero di infezioni al basale nei soggetti nel braccio TDF. Significa comunque che TAF si è dimostrato non inferiore a TDF nel prevenire l'infezione da HIV, ma non superiore.

Per via della mancanza nel trial DISCOVER di un gruppo di controllo sottoposto a placebo, è difficile avere un’idea di quali sarebbero stati i numeri in mancanza della PrEP. I ricercatori hanno quindi usato come controlli i dati di sorveglianza statunitensi relativi alle stesse aree metropolitane dei partecipanti allo studio.

Nel 2016 in queste aree l'incidenza dell’infezione da HIV nei MSM che non assumevano la PrEP era del 4,02%, rispetto allo 0,08% nel braccio TAF e allo 0,45% nel braccio TDF nelle medesime località.

Kevin de Cock dei Centers for Disease Control and Prevention ha sottolineato che le cifre relative all'incidenza dei “controlli” non erano state aggiustate per il profilo razziale dei partecipanti allo studio, che includeva prevalentemente soggetti di razza bianca e che, se fossero state aggiustate, si sarebbe ottenuta un’incidenza inferiore.

Maggior sicurezza renale e ossea
Nei bracci TAF e TDF gli eventi avversi correlati ai farmaci, principalmente problemi gastrointestinali di breve durata, sono stati rispettivamente del 20% e 23%. Gli eventi avversi gravi correlati ai farmaci dello 0,1% e 0,2%, mentre gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione dello studio sono stati dell'1% e 2%, tutte differenze non statisticamente significative.

In termini di sicurezza renale alla 48a settimana, la variazione mediana del tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR) era un aumento di 1,8 ml/min nel braccio TAF e una diminuzione di 2,3 ml/min nel braccio TDF, differenze modeste ma significative. Anche i marker di danno tubulare renale prossimale hanno favorito il braccio TAF. Otto partecipanti hanno interrotto la terapia a causa di problemi ai reni (due nel braccio TAF e sei nel braccio TDF, differenza non significativa).

La densità minerale ossea è stata valutata in un sotto-studio su 383 partecipanti. Alla settimana 48, i soggetti nel braccio del TAF avevano un aumento medio della densità della colonna vertebrale dello 0,5% e dell’anca dello 0,18%, mentre quelli nel braccio TDF hanno avuto una diminuzione media della densità della colonna vertebrale dell'1,12% e dell'anca dello 0,99%.

Questi piccoli cambiamenti nei biomarcatori renali e ossei potrebbero non essere clinicamente significativi. In una conferenza stampa, Hare ha dichiarato che per evidenziare una differenza negli eventi clinici (come malattie renali o fratture), uno studio clinico dovrebbe essere molto più ampio di questo e avere una durata maggiore.

In un comunicato stampa, Gilead ha annunciato che procederà con la richiesta di approvazione normativa per l’uso di Descovy come PrEP.

Cosa è la PrEP
La PrEP, acronimo di profilassi pre-esposizione, consiste nell’assunzione di farmaci per prevenire l’instaurarsi dell'infezione da virus dell'Hiv. Il trattamento, che si basa su una compressa da assumere per via orale, è rivolto a persone particolarmente esposte al rischio di contrarre la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), scatenata dal virus dell'Hiv. Truvada è il farmaco attualmente raccomandato per questo scopo dalle organizzazioni sanitarie di tutto il mondo (ne esistono anche versioni generiche).

La profilassi pre-esposizione è pensata per i soggetti ritenuti più a rischio. Fra essi, vi sono coloro che hanno una relazione con una persona sieropositiva (le cosiddette ‘coppie sierodiscordanti').

Tra le categorie considerate più esposte vi sono gli MSM (Men who have Sex with Men), termine utilizzato dall’Oms per indicare gli omossessuali uomini, i bisessuali, i transgender e in generale chi ha rapporti promiscui. Anche le persone che si iniettano droghe e condividono le siringhe sono considerate particolarmente a rischio.
Secondo i dato diffusi dall’azienda produttrice, negli Usa le persone che a fine 2018 utilizzavano questa terapia sono 202mila, in crescita del 30 per cento rispetto al dato di chiusura del 2017 (153mila). I Centers for Disease Control americani stimano che negli Usa le persone che potrebbero beneficiarne in quanto ad alto rischio di contrarre l’infezione sono oltre un milione.

FONTE: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/profilassi-hiv-il-nuovo-tenofovir-funziona-come-il-precedente-con-migliore-tollerabilit-28991